婴儿痉挛症( infantile spasm， IS) 是婴幼儿期常见的一种癫痫综合征，其发生率为 2 /10 000 ～ 3 /10 000， 多为年龄依赖性的难治性癫痫脑病，以痉挛发作、脑电图高峰失律、精神运动发育迟滞或倒退为特征，病因多种多样，传统抗癫痫药物治疗效果差。约64%可明确存在结构性、代谢性、感染性及遗传性病因， 其中约 30%为遗传代谢病、变性病及其他遗传综合征。近年来，随着新一代高通量测序( next generation sequence， NGS) 的发展，IS 致病基因及染色体异常不断涌现。
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婴儿痉挛症的症状体征
起病在1岁以内，高峰为4～7个月。
1.痉挛发作特点 典型发作呈鞠躬样或点头样，亦有人观察到本病呈多种形式发作，如屈曲-过伸混合性痉挛最常见，其他有屈曲性，过伸性，肌阵挛，失张力或强直性，一侧性，非典型失神发作等。
发作形式为连续成串出现的强直性痉挛，表现为两臂前举，头和躯干向前屈曲，少数病例向背侧呈伸展位，重复出现数次甚至数十次，有时伴喊叫或微笑，95%的病例有精神运动发育落后，脑电图呈高峰节律紊乱，为持续高波幅不同步，不对称的慢波，杂以多灶性尖波和棘波，发作期脑电图可有数秒钟的平坦快波，少数可为一侧性婴儿痉挛发作，伴脑电图一侧性高峰节律紊乱，见于严重的一侧半球损伤患儿，婴儿痉挛的病因多为症状性，可有早期发育障碍，如代谢病，脑发育畸形，神经皮肤综合征(结节性硬化等)及感染等异常，影像学检查约80%以上可见脑萎缩，畸形等异常，10%～20%为特发性，无可寻病因，预后较好，鉴别诊断主要是与良性婴儿肌阵挛性癫痫(benign myoclonus epilepsy in infancy)区分，后者有典型的全身性肌阵挛发作，但智力正常，脑电图有少量棘慢波，发作易控制，多在2岁前停止，预后良好。
2.智力改变 婴儿痉挛症初发时60%～70%的患儿智力低下，满2岁时可增加到85%～90%，无论病前有无智力落后，一旦痉挛发生，相继出现智力发育障碍。
根据婴儿痉挛发作的特点，脑电图高峰节律紊乱，初发时精神运动发育障碍即可做出对本病征的诊断。
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婴儿痉挛症的分子遗传学
与其他癫痫综合征一样，婴儿痉挛也可以按病因分类。2010年美国IS共识中将婴儿痉挛症发病病因分为症状性、隐原性两类。80％以上的婴儿痉挛症发病有病因可寻，200多种病因参与了该病的发生，常见病因包括：围产期脑损伤、先天性脑发育畸形、染色体异常（如唐氏综合征）、基因突变。文献报道婴儿痉挛症中约有27%-33%是由于基因异常引起（如ARX基因CDKL5基因、X染色体短臂连锁IS等）、神经皮肤综合征（如结节性硬化症）、遗传代谢性疾病（如线粒体病、苯丙酮尿症、吡哆醇依赖症、四氢生物蝶呤缺乏症和Menkes病等）等。随着遗传检测技术的飞速发展与临床应用，特别是二代测序技术（next generation sequencing），发现IS发病与一些神经发育相关基因异常密切相关，其中包括ARX, CDKL5, FOXG1, GRIN1, GRIN2A, MAGI2, MEF2C, SLC25A22, SPTAN1, CACNA1A, KCNQ2，CHD2, FLNA, NEEDL4基因等已经报道的在OMIM数据库中收录的约82个基因，遗传方式包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁遗传。这些基因突变可通过影响转录因子、神经元迁移、信号转导、神经元代谢和信号通路以及影响突触发育和功能而致病。
近年来，也有一些文献报道婴儿痉挛症与染色体拷贝数变异相关，包括15q11-q13 duplication syndrome；1p36 Deletion Syndrome、2q23.1 deletion、 17p13.3deletion等。
对于怀疑婴儿痉挛症的患者，应同时进行靶向基因二代测序和染色体微阵列分析。
图1一例婴儿痉挛症的患者伴有2q23.1处有4.1 mb的染色体微缺失和临床特征
图2一例婴儿痉挛症的患者伴17p13.3处有115-kb deletion 的染色体微缺失和临床特征
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治疗
IS的预后主要取决于病因，然而很多证据表明，早期诊断与早期治疗（起病4周内）有利于痉挛发作的终止和远期的认知发育保护，有效的治疗应为痉挛发作完全控制及高度失律消失。目前IS的治疗方式主要有药物治疗、生酮饮食及手术治疗。
1.1糖皮质激素以及A CTH
目前普遍认为用ACTH或口服类固醇仍然是最有效的治疗措施，尤其是对继发性患者。但本疗法的缺点是容易复发，易引起感染、高血压和电解质紊乱。当诊断确立时，应尽早使用激素，但活动性感染除外。目前尚无标准的治疗方案。
糖皮质激素以及A CTH被视为临床治疗婴儿痉挛症的一线治疗药物，虽然这两种药物在临床上的应用较广，但是治疗方案并未统一。经过临床大量实践研究表明，20～40U小剂量A CT H以及120～160 U大剂量在改善认知功能、控制痉挛发作、减少复发、改善脑电图(EE G ) 高峰节律紊乱等方面并没有很大区别，但是经过长期随访发现，小剂量A CTH 改善认知功能的效果相对于大剂量给药更为突出。而且大剂量 A CT H的不良反应较多。因此主要采用小剂量A C TH治疗。目前临床上尚未明确研究A CTH治疗痉挛症的具体机制，可能是由于该药物可刺激肾上腺皮质分泌糖皮质激素，促进形成树突、髓鞘，加快脑成熟。有利于刺激合成神经生长因子，直接作用中枢神经系统。或者是由于对促肾上肾皮质激素释放激素 (CR H ) 的分泌具有抑制作用，有效控制痉挛有关 。目前临床应用糖皮质激素治疗的方案也有很多种 ， 通常我国会在暂停应用A CTH后采用泼尼松进行序贯治疗，给予1~2 m g／(kg ·d) 泼尼松，每天或者隔日服药，口服14 d， 用10周后再减量维持。临床有研究报道。泼尼松价格便宜，而且可有效控制痉挛发作，不良反应相对较轻。
1.2抗癫痫药物
唑尼沙胺是由日本研制的一种新型抗癫痫药物，是日本治疗婴儿痉挛症的首选药物，临床治疗效果良好，尤其是治疗隐源性婴儿痉挛症的效果显著。目前，我国有学者研究报道，唑尼沙胺治疗痉挛症的有效率达21％～39％。氨己烯酸是欧洲国家广泛应用的一种抗癫痫药物，在隐源性痉挛症患儿治疗中效果良好，尤其是局灶性皮质损害 、合并结节性硬化患儿的治疗效果良好。有研究报道， 痉挛症患儿采用氨己烯酸治疗可快速缓解痉挛发作，而且不良反应较小，呈现剂量依赖性。但是该种治疗药物会出现多动、嗜睡等不良反应。其次，托吡酯、拉莫三嗪、左乙拉西坦等也是临床比较常用的抗癫痫药物，也具有良好的治疗效果
1.3大剂量维生素B
目前在日本主要采用大剂量维生素治疗婴儿痉挛症，对 10％～30％患儿有一定的治疗效果，而且该治疗方法起效很快，在用药14d后即可见效。而且隐源性痉挛症患儿治疗效果优于症状性痉挛症患儿，尤其是对于吡哆醇依赖症可作为首选治疗方法。国内报道10例维生素B6反应性IS，应用维生素B6，初始和维持剂量均为10.0mg/(kg·d)，100%痉挛完全控制，但基因检测均为阴性。目前临床上尚未研究出维生素 B治疗痉挛症患儿的具体机制，可能和维生素的转化物即吡哆醛一5一磷酸可以辅助患儿机体代谢有关，提高机体兴奋阈值，有效控制痉挛发作。
1.4、生酮饮食（ketogenic diet）
生酮饮食是一种高脂、低糖、足量蛋白的特殊的饮食疗法，抗癫痫机制尚不清楚。有报道对一线治疗失败的IS生酮饮食的有效率为14%～65%，且发现生酮饮食除了有利于控制痉挛发作，在痉挛未完全控制情况下，还有利于减少口服抗癫痫药物，并且有利于认知的改善。研究报道，20例药物治疗失败的IS患儿给予生酮饮食，70%痉挛发作减少50%以上；在另一项研究中，22例超级难治的IS患儿实施生酮饮食治疗，2例痉挛发作完全控制。
1.5、手术治疗
①脑皮质病灶切除术
②前颞叶切除术
③大脑半球皮质切除术
④大脑联合切断术
⑤癫痫的立体定位手术治疗
⑥癫痫的小脑电刺激疗法，经过各种治疗无效患者还可接受微创分离型脑起搏器植入术，效果显著。
综上所述，目前临床治疗婴儿痉挛症的方法较多，但是尚无有效的治疗方案，临床仍需进一步探究。发病前是否存在其他的发作形式、神经系统检查、神经系统发育情况、病程、发病年龄、早期痉挛控制情况等都有可能会影响治疗预后。病程较短、发病年龄较大、发病前神经系统检查良好、早期痉挛发作控制效果良好患儿的预后一般较为良好。
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参考文献
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